1 ... 7 8 9 10 11 12 13 14 ... 19

В основной группе преобладали пациенты с III стадией заболевания, а в контрольной группе в большинстве случаев после обследования определялась II стадия онкологического процесса. Различия в группах по критерию «Т» и «N» были статистически значимы (р<0,001 по критерию χ²).

Средняя протяженность опухоли в контрольной группе составила 52,9±3,6 мм, и была меньше, чем в основной (р<0,005). В основной группе средняя протяженность опухолевых изменений до предоперационного лечения составляла 67,3±2,4 мм, после индукционной терапии значительно снизилась до 44,6±2,8 мм (р<0,005).

По результатам клинического обследования видно, что у пациентов основной группы распространение опухолевого процесса было значительно больше, чем в контрольной. В этой ситуации, при равной эффективности лечебных мероприятий в обеих группах, для основной группы следовало ожидать существенно худших результатов лечения. Наличие в контрольной группе преобладающего числа пациентов с начальными РП может быть обусловлено тем, что до широкого внедрения предоперационного лечения больные с распространенным РП не подлежали радикальному хирургическому лечению.

Больным выполнялась радикальная резекция пищевода с одномоментной пластикой желудочным стеблем. Во всех случаях после удаления препарата выполнено гистологическое исследование, после чего определена патоморфологическая стадия процесса (таблица 26).

Таблица 26

Распределение больных основной и контрольной группы по распространенности процесса после хирургического этапа лечения

Основная группа Контрольная группа


На представленной таблице видно значительное снижение стадий после предоперационной терапии у большинства больных основной группы, отличия статистически значимы (р<0,001 по критерию χ²).

В контрольной группе видна заметная «миграция» стадий в сторону большей распространенности, как по глубине инвазии опухоли, так и по вовлеченности регионарных лимфатических узлов (р<0,001 по критерию χ²). Это может быть связано с недостаточной эффективностью принятых схем обследования и методов дооперационного стадирования при РП.

Сравнительная характеристика хирургического этапа лечения представлена в таблице 27. Средняя длительность операции, а также послеоперационного периода и нахождения в ОРИТ преобладала в контрольной группе, хотя отличия статистически не значимы (р>0,1).

Таблица 27

Сравнительная характеристика хирургического этапа лечения


Снижение средних сроков пребывания в стационаре, ОРИТ и сокращение длительности операций связано с планомерным внедрением и успешным освоением новых технологий на этапе хирургического лечения (электрохирургические и ультразвуковые инструменты, минимально инвазивные операции, повышение уровня анестезиологического обеспечения и интенсивной терапии).

Послеоперационные осложнения в основной группе развились у 44 (63,8%) человек. В контрольной группе хирургические осложнения зафиксированы чаще, у 37 (72,5%) больных, но различия не являются статистически значимыми (р>0,05).

Таблица 28

Характер послеоперационных осложнений


Таблица 28. Продолжение

Примечание: ТЭ ветвей ЛА – тромбоэмболия ветвей легочной артерии; ДН – дыхательная недостаточность; ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения; ЭГА – эзофагогастроанастомоз; МБрА – межбронхиальный анастомоз; п/о - послеоперационный

Осложнения в послеоперационном периоде у пациентов исследуемых групп были разнообразны и затрагивали практически все органы и системы, но наиболее часто встречались проблемы дыхательной системы, гидротораксы, дисфункции надгортанника (таблица 28).

Осложнения со стороны дыхательной системы встречались наиболее часто в обеих группах, что объясняется наличием сопутствующей хронической патологии дыхательной системы, связанной с длительным курением у подавляющего большинства пациентов, длительной искусственной вентиляцией легких, объемом и особенностями оперативного вмешательства. Данные особенности заключаются в необходимости билатеральной лимфодиссекции на легочных лимфатических коллекторах и по ходу возвратных нервов.

Также достаточно часто встречался гидроторакс, обусловленный расширенной лимфаденэктомией в плевральной полости.

Частота дисфункций надгортанника обусловлена внедрением трехзональной лимфодиссекции, а также повышением частоты «высоких» резекций пищевода с формированием анастомоза на шее (операция типа McKeown).

Снижение частоты тяжелых осложнений в основной группе, а особенно кровотечений, связано, по нашему мнению, с широким внедрением современных электрохирургических инструментов и высоким профессионализмом и слаженностью хирургической и анестезиологической бригад.

Для оценки послеоперационных осложнений нами взята классификация Clavien-Dindo от 2004 года (Приложение 1). Данная классификация наиболее полно и систематизировано отражает послеоперационные осложнения после таких сложных операций, как расширенная резекция пищевода. Распределение больных по тяжести осложнений представлено в таблице 29.

Осложнения 1-2 степени, которые можно расценивать как легкие, встретились в 22 (31,9%) случаях в основной группе комплексного лечения, причем значительную часть составили пациенты из подгруппы с применением ВПБТ (19 человек). В контрольной группе частота осложнений 1-2 степени составила 31,4% (16 больных), различия между группами не значимы (p>0,1).

Осложнения, требующие каких либо хирургических вмешательств (включая эндоскопические), встретились в 23,1% (16 больных) случаев в основной группе и в 17,6% (9 больных) – в контрольной. Различия между основной и контрольной группами не значимы (p>0,1). Необходимо также отметить, что осложнения 3а-3б степени у больных основной группы чаще встречались в подгруппе с применением ДЛТ.

Тяжелые осложнения, с нарушением функции органов и систем, требующие интенсивной терапии, значительно реже фиксировались в основной группе, в 1,5% (1 больной) случаев, и чаще – в контрольной, в 15,7% (8 больных) случаев (p<0,05).

Таблица 29

Частота послеоперационных осложнений (классификация Clavien-Dindo от 2004)


Летальный исход зафиксирован в 5 (7,3%) случаях в основной группе, 4 из них – группа с использованием ДЛТ. В контрольной группе смерть больного зафиксирована в 4 (7,8%) случаях. Различий летальности в исследуемых группах не отмечено (p>0,1).

Несостоятельность сформированных анастомозов отмечена в обеих исследуемых группах. Распределение по локализации несостоятельности и видам анастомозов представлено в таблице 30.

Несостоятельность эзофагогастроанастомоза сформировалась у 6 (8,7%) больных основной группы и у 4 (7,8%) – контрольной, различия между группами не значимы (p>0,1). При этом у больных, которым в индукционную терапию включалась ДЛТ, несостоятельность пищеводно-желудочного анастомоза встречалась значительно чаще, чем после ВПБТ: только в 2,0% случаев против 25,0%. Различия между подгруппами (индукционная терапия с ВПБТ и с ДЛТ) по частоте несостоятельности анастомоза значимы (p<0,01 по критерию χ²).

Таблица 30

Структура несостоятельности анастомозов


Являясь серьёзным осложнением, несостоятельность пищеводно-желудочного или межбронхиального анастомоза нередко приводит к каскаду дальнейших нарушений и в итоге к летальному исходу.

В нашем исследовании в трёх случаях такая ситуация сложилась в основной группе, когда желудочный трансплантат проводился в естественном ложе пищевода, а анастомоз формировался в плевральной полости или на шее.

В последующем, с активным внедрением эндоскопических технологий, трансплантат стал нами проводиться загрудинно на шею. Такое расположение желудочного стебля не приводило к попаданию агрессивного желудочного содержимого в плевральную полость при несостоятельности анастомоза. Формировался наружный слюнной свищ без желчного содержимого, который в течение от 6 до 17 суток самостоятельно закрывался.

Летальность в основной группе составила 7,3% (5 случаев), в контрольной группе – 7,8% (4 случая). В основной исследуемой группе причиной летальных исходов были: острая сердечнососудистая недостаточность – 1, двусторонняя пневмония – 1, несостоятельность эзофагогастроанастомоза с формированием пищеводно-трахеального свища и аспирационной пневмонии – 3. В контрольной группе смертельные исходы обусловлены: острой сердечнососудистой недостаточностью – 1, тромбоэмболией легочной артерии – 1, массивным кровотечением из желудочного стебля с тяжелой кровопотерей и ДВС-синдромом – 1, несостоятельностью межбронхиального анастомоза с развитием эмпиемы плевры и сепсиса – 1.

Таким образом, в целом непосредственные результаты хирургического лечения в группах с предоперационной химиолучевой терапией и без нее оказались сопоставимы. Частота послеоперационных осложнений и летальность были сопоставимы в обеих группах (p>0,1), и составила в основной группе – 63,8%, в контрольной группе – 72,5%. При этом тяжелых послеоперационных осложнений было значимо меньше в основной группе, и реже всего они фиксировались у пациентов с индукционной терапией на основе ВПБТ (p<0,05).


4.3 Отдаленные результаты лечения больных раком грудного отдела пищевода

Радикальная резекция пищевода выполнена 120 из 134 больных, принимавших участие в исследовании. В основной группе комплексного лечения с применением индукционной терапии операция проведена 69 (83%) больным, в контрольной группе только хирургического лечения –51 (100%).


4.3.1 Общая и безрецидивная выживаемость в исследуемых группах больных

Из 120 оперированных больных отдаленные результаты удалось проследить в 109 случаях (90,8%). Из последующего наблюдения выпали 2 (2,9%) пациента из основной группы комплексного лечения и 9 (17,6%) больных контрольной группы, контакт с которыми был потерян после завершения лечения.

Больные в группе хирургического лечения находились под наблюдением с марта 1999 года по апрель 2015 года, медиана наблюдения составила 13 месяцев (в интервале от 1 до 81 месяца). В группе комплексного лечения больные наблюдались с марта 2007 года по апрель 2015 года, медиана наблюдения – 22 месяца (в интервале от 2 до 91 месяца).

Один год после начала лечения прожили 47 (70,2%) из 67 пациентов, получивших индукционное лечение с последующей операцией. В группе только хирургического лечения один год прожили 25 (59,5%) больных из 42 отслеженных. При этом выявлена тенденция к увеличению выживаемости в группе комплексного лечения (p=0,086).

При определении безрецидивной выживаемости (по методу Kaplan-Meier) получены следующие данные: в группе комплексного лечения с применением индукционной терапии медиана составила 27 мес. (95% ДИ 8,96 – 45,04), в группе хирургического лечения – 12 мес. (95% ДИ 7,98 – 16,02). Выявлены значимые различия безрецидивной выживаемости в исследуемых группах (p=0,001 по критерию log-rank).
Рис. 18. Безрецидивная выживаемость больных основной группы комплексного лечения и контрольной группы хирургического лечения

Общая выживаемость также была достоверно выше в группе комплексного лечения (p=0,001 по log-rank критерию). Медиана общей выживаемости в группе комплексного лечения с применением индукционной терапии составила 29 мес. (95% ДИ 14,40 – 43,60) против 14 мес. (95% ДИ 4,62 – 23,38) в группе только хирургического лечения.

Рис. 19. Общая выживаемость больных основной группы комплексного лечения и контрольной группы хирургического лечения

Таким образом, применение мультимодального подхода к лечению рака грудного отдела пищевода с использованием химиолучевой терапии на предоперационном этапе способствует увеличению общей и безрецидивной выживаемости пациентов.


4.3.2 Общая и безрецидивная выживаемость в основной группе комплексного лечения

В основной группе комплексного лечения отдаленные результаты удалось проследить у 67 (97,1%) пациентов. Из них 49 (73,1%) больных получали индукционную терапию с применением внутрипросветной брахитерапии, а 18 (26,9%) – с использованием дистанционной лучевой терапии. Включение больных в группу осуществлялось с марта 2007 года по июнь 2014 года.

На момент наблюдения летальный исход в основной группе комплексного лечения зафиксирован в 32 (47,8%) случаях. Из них в группе с ВПБТ умерло 23 (46,9%) пациента: по причине прогрессирования процесса – 18 (78,3%), от осложнений лечения – 2 (8,7%), от сопутствующей патологии – 3 (13,0%). В группе с ДЛТ летальный исход зафиксирован в 9 (50,0%) случаях: прогрессирование процесса – 5 (55,6%) больных, осложнения лечения – 4 (44,4%). Выявлены значимые различия отдаленных результатов по структуре летальности в группах с ВПБТ и ДЛТ (p<0,05 по критерию χ²).

При анализе безрецидивной выживаемости получены следующие результаты: в группе с применением ВПБТ на предоперационном этапе медиана составила 33 мес. (95% ДИ 15,31 – 50,69), а в группе с применением ДЛТ – 16 мес. (95% ДИ 7,06 – 24,94). При этом различия статистически не значимы (p=0,197 по log-rank критерию).


Рис. 20. Безрецидивная выживаемость больных основной группы комплексного лечения, распределенных по методу лучевой терапии (ВПБТ и ДЛТ)

Кривые дожития на начальном этапе значительно расходятся. Это обусловлено высокой летальностью, по причине хирургических осложнений комплексного лечения с применением ДЛТ. В дальнейшем, как видно из графика, кривые сближаются, и безрецидивная выживаемость в обеих группах с индукционной терапией становится сопоставима.

При оценке общей выживаемости медиана в группе с применением ВПБТ составила 38 мес. (95% ДИ 21,32 – 54,68). В группе с использованием ДЛТ медиана общей выживаемости составила 18 мес. (95% ДИ 2,42 – 33,58) при p=0,189 по log-rank критерию.

Рис. 21. Общая выживаемость больных основной группы комплексного лечения, распределенных по методу лучевой терапии (ВПБТ и ДЛТ)

Представленные данные свидетельствуют о том, что выбор лучевого компонента предоперационной терапии не оказывает значимого влияния на отдаленные результаты, но при этом применение ДЛТ сопряжено с более высокой летальностью по причине хирургических осложнений.

4.3.3 Анализ выживаемости в исследуемых группах больных

С целью определения значимых факторов, влияющих на выживаемость больных, был проведен однофакторный статистический анализ данных по методу Kaplan-Meier. Были выбраны следующие факторы: пол, возраст, локализация опухоли, распространенность заболевания, гистологический тип опухоли, стадия процесса, осложнения индукционной химиолучевой терапии, наличие регресса после химиолучевой терапии, тип операции, послеоперационные осложнения. Выявлены основные прогностические признаки, влияющие на выживаемость больных в основной и контрольной группах. Полученные данные отражены в таблице 31.

При оценке общей выживаемости больных, распределённых по таким признакам как: морфологический тип опухоли, протяженность опухолевых изменений пищевода более 60 мм, тип операции, наличие послеоперационных осложнений значимых различий в обеих исследуемых группах выявлено не было.

Разделение больных обеих групп по половому признаку выявило существенные различия в медиане общей выживаемости. В основной группе комплексного лечения у женщин медиана не достигнута, у мужчин – 25 мес. (95% ДИ 13,50 – 36,50), в группе только хирургического лечения у женщин медиана составила 29 мес. (95% ДИ 13,46 – 44,54), у мужчин – 14 мес. (95% ДИ 6,21 – 21,79). Несмотря на явные различия, влияние данного признака не является статистически значимым ни в основной (p=0,256), ни в контрольной группах (p=0,665). Это связано с преобладанием мужчин в обеих группах, а также со значительным разбросом данных в женской выборке так, что средние значения дожития практически одинаковы.

Таблица 31

Влияние основных факторов на общую выживаемость в исследуемых группах


Таблица 31. Продолжение

Примечание: ХЛТ – химиолучевая терапия

Достоверно влияющим на общую выживаемость фактором в группе комплексного лечения был возраст больных старше 60 лет (p=0,014). Медиана общей выживаемости у пациентов младше 60 лет в основной группе не достигнута (рисунок 22), а в выборке с возрастом более 60 лет – 18 мес. (95% ДИ 9,09 – 26,90). В контрольной группе хирургического лечения возраст больных старше 60 лет не оказывал значимого влияния на общую выживаемость (p=0,662).

Исходя из этого, можно предположить, что больные старшей возрастной группы с сопутствующими заболеваниями тяжелее переносят комплексное лечение с применением химиолучевой терапии, при этом удовлетворительно переносят хирургическое лечение.

, мес.


Рис. 22. Общая выживаемость больных в основной группе комплексного лечения в зависимости от возраста (больше и меньше 60 лет)


, мес.


Рис. 23. Общая выживаемость больных в контрольной группе хирургического лечения в зависимости от возраста (больше и меньше 60 лет)

Уровень локализации опухоли пищевода в грудном отделе не оказывал существенного влияния на выживаемость больных основной группы комплексного лечения, при этом в контрольной группе данный фактор был значимым (p=0,018). Однако, при анализе влияния каждой локализации по отдельности в контрольной группе, значимым оказалось верхнегрудное расположение опухоли (p=0,007). Это объясняется наличием данной локализации только у одного пациента, который умер в послеоперационном периоде.

В обеих исследуемых группах влияние глубины инвазии опухоли пищевода по результатам клинического обследования до лечения (cT) не было значимым (p=0,375 в основной группе и p=0,278 в контрольной). При этом глубина инвазии первичной опухоли после лечения, по результатам гистологического исследования (pT), оказалась значимым фактором в основной группе комплексного лечения (p=0,007). Медиана общей выживаемости (рисунок 24) при рТ0 – 38 мес., рТ1 и рТ2 не достигнута, рТ3 – 18 мес. (95% ДИ 9,06 – 26,94), рТ4 – 13 мес. (95% ДИ 1,49 – 24,52).


, мес.


Рис. 24. Общая выживаемость больных основной группы комплексного лечения в зависимости от глубины инвазии опухоли пищевода (рТ)

Поражение опухолью регионарных лимфатических узлов, выявленное при обследовании до лечения (cN) или после него (pN), не оказывало существенного влияния на общую выживаемость больных основной группы комплексного лечения (p=0,382 до лечения и p=0,100 после лечения). Однако в контрольной группе только хирургического лечения оба фактора (cN и pN) были значимыми (p=0,001 и p=0,000). Медиана общей выживаемости больных контрольной группы (рисунок 25) при pN0 составила 29 мес. (95% ДИ 19,48 – 38,52), при pN1 – 12 мес. (95% ДИ 8,02 – 15,98), при pN2 – 12 мес. (95% ДИ 4,49 – 19,52) и при pN3 – 4 мес. (95% ДИ 0,00 – 8,80).

, мес.


Рис. 25. Общая выживаемость больных контрольной группы хирургического лечения в зависимости от уровня поражения лимфатических узлов (рN)

Отсутствие значительного влияния данных признаков (cN и pN) на выживаемость больных основной группы связано с применением предоперационной химиолучевой терапии. Эффективность которой становится определяющим признаком, что объясняет значимость фактора «pТ». При этом медиана общей выживаемости больных основной группы при pN0 не достигнута, при pN1 – 23 мес. (95% ДИ 13,12 – 32,88), при pN2 – 18 мес. (95% ДИ 11,36 – 24,64).

При оценке влияния на общую выживаемость клинической стадии процесса, определённой до лечения (cTNM), выявлено, что значимость данного фактора оказалась низкой в основной группе комплексного лечения (p=0,143). Вместе с тем, в контрольной группе хирургического лечения данный фактор (cTNM) оказывал существенное влияние на общую выживаемость больных (p=0,053).

Стадия заболевания, установленная по результатам гистологического исследования после проведения радикального лечения (рTNM), была значимым фактором в обеих исследуемых группах (p=0,001). Медианы общей выживаемости больных основной группы комплексного лечения (рисунок 26) в зависимости патоморфологической стадии заболевания (рTNM), были следующими: при 0, I стадии – медиана не достигнута, при II стадии – 38 мес., при III стадии – 18 мес. (95% ДИ 10,18 – 25,82), при IV стадии – 4 мес.

В контрольной группе хирургического лечения (рисунок 27) медиана общей выживаемости при I стадии не достигнута, при II стадии – 29 мес. (95% ДИ 18,88 – 39,32), при III стадии – 12 мес. (95% ДИ 6,85 – 17,15).



, мес.


Рис. 26. Общая выживаемость больных основной группы комплексного лечения в зависимости от патоморфологической стадии заболевания (рTNM)


, мес.


Рис. 27. Общая выживаемость больных контрольной группы хирургического лечения в зависимости от патоморфологической стадии заболевания (рTNM)

Отсутствие существенного влияния клинической стадии заболевания (cTNM) на общую выживаемость больных основной группы обусловлено использованием индукционной терапии в комплексном лечении. Результаты применения предоперационной химиолучевой терапии, проявляющиеся в снижении стадии заболевания после лечения (рTNM), находят отражение в значимом влиянии фактора «рTNM» на общую выживаемость больных основной группы (p=0,001).

4.3.4 Анализ выживаемости больных основной группы комплексного лечения с применением индукционной терапии

В основной группе по результатам однофакторного анализа на выживаемость больных оказывали значимое влияние следующие факторы: возраст больных старше 60 лет, степень инвазии первичной опухоли по результатам гистологического исследования (pT), стадия процесса после радикального лечения (pTNM).

Обращает на себя внимание, также влияние степени регресса опухоли на выживаемость больных основной группы. Медиана общей выживаемости при полном регрессе опухоли (рисунок 28) составила 38 мес., при регрессе 2 степени (более 65 %) не достигнута, при 1 степени (до 65%) – 23 мес. (95% ДИ 7,02 – 38,98), при отсутствии регресса – 18 мес. (95% ДИ 8,65 – 27,35). Различия в медианах выживаемости существенны, однако в данном случае не являются достоверными (p=0,063).

, мес.


Рис. 28. Общая выживаемость больных основной группы комплексного лечения в зависимости от степени регресса опухоли

В основной группе комплексного лечения следует также рассмотреть осложнения индукционной химиолучевой терапии. Больные были разделены на две группы: первая – осложнения не зафиксированы или легкой степени, не требующие дополнительной терапии; вторая – осложнения 2-3 степени тяжести, для коррекции которых проводилось дополнительное лечение. При однофакторном анализе этот фактор не оказывал значимого влияния на общую выживаемость больных основной группы (p=0,105). При этом медианы общей выживаемости больных существенно отличались (рисунок 29): при осложнениях 2-3 степени – 18 мес. (95% ДИ 8,45 – 27,55), при 0-1степени – 38 мес. (95% ДИ 19,11 – 56,89).

, мес.


Рис. 29. Общая выживаемость больных основной группы комплексного лечения в зависимости от тяжести осложнений индукционной терапии

При однофакторном анализе общей выживаемости больных основной группы, разделенных на подгруппы (индукционная терапия с проведением ВПБТ и с проведением ДЛТ) получены следующие результаты (таблица 32).

По результатам анализа не было выявлено факторов, существенно влияющих на выживаемость больных подгруппы с применением ДЛТ. Вместе с тем в подгруппе с ВПБТ возраст старше 60 лет, лечебный патоморфоз опухоли и патоморфологическая стадия заболевания были значимыми факторами.


Таблица 32

Оценка влияния ключевых факторов на общую выживаемость в основной группе комплексного лечения


Влияние степени тяжести осложнений индукционной терапии не было значимым в подгруппах больных, но определялись существенные отличия в медианах выживаемости (рисунок 30, 31). В подгруппе с применением ВПБТ медиана общей выживаемости при осложнениях 0-1 степени была 38 мес. (95% ДИ 19,54 – 56,46), 2-3 степени – 23 мес. (95% ДИ 10,85 – 35,16). В подгруппе с применением ДЛТ: при 0-1 степени медиана не достигнута, при 2-3 степени – 13 мес. (95% ДИ 5,40 – 20,60).


, мес.


Рис. 30. Общая выживаемость больных подгруппы с применением ВПБТ в зависимости от тяжести осложнений индукционной терапии



, мес.


Рис. 31. Общая выживаемость больных подгруппы с применением ДЛТ в зависимости от тяжести осложнений индукционной терапии

Возраст больных старше 60 лет значительно влиял на общую выживаемость в подгруппе с применением ВПБТ (p=0,001) и не был значимым фактором в подгруппе с применением ДЛТ (рис. 32, 33). Наиболее вероятно это связано с тем фактом, что в подгруппе с применением ДЛТ эффект химиолучевой терапии в виде регресса опухоли и её осложнения фиксировались одинаково часто во всех возрастных группах.

, мес.


Рис. 32. Общая выживаемость больных подгруппы с применением ВПБТ в зависимости от возраста (больше и меньше 60 лет)


, мес.


Рис. 33. Общая выживаемость больных подгруппы с применением ДЛТ в зависимости от возраста (больше и меньше 60 лет)

Степень лечебного патоморфоза опухоли и патоморфологическая стадия процесса не оказывали значимого влияния на выживаемость больных в подгруппе с применением ДЛТ. Так как в данной подгруппе преобладали больные с распространенными стадиями процесса и выборка была меньше выборкой (n=18), по сравнению с подгруппой ВПБТ (n=49).

Выбор метода облучения не был случайным и зависел от распространенности процесса. При проведении корреляционного анализа с вычислением парных коэффициентов корреляции Спирмена получены следующие данные для переменных: «Подгруппа (вид лучевой терапии)» и «Глубина инвазии опухоли (cT)» коэффициент корреляции r=0,481 при p=0,001; «Подгруппа (вид лучевой терапии)» и «Клиническая стадия (cTNM)» коэффициент корреляции r=0,339 при p=0,005. Выявлена слабая, но статистически значимая линейная взаимосвязь между методом облучения и клинической стадией заболевания.

Исходя из полученных данных, дальнейший статистический анализ проводился для всей совокупности больных основной группы комплексного лечения.

Для определения основных значимых факторов, влияющих на выживаемость больных, был проведен многофакторный регрессионный статистический анализ данных в модели пропорциональных рисков Кокса (Cox regression). Для оценки влияния на общую и безрецидивную выживаемость были выбраны следующие переменные: пол, возраст, локализация опухоли, глубина инвазии опухоли до и после индукционной терапии, гистологический тип опухоли, клиническая и патоморфологическая стадия процесса, осложнения и наличие регресса после индукционной химиолучевой терапии, послеоперационные осложнения.

Построенная регрессионная модель была достоверна (хи-квадрат=24,80; p=0,025), объединенные тесты коэффициентов модели и переменные указаны в приложении №2. Был проведён пошаговый регрессионный анализ с последовательным исключением из модели наименее значимых факторов при p>0,05. В результате выявлены переменные, значимо влияющие на общую и безрецидивную выживаемость пациентов основной группы комплексного лечения: осложнения индукционной химиолучевой терапии при уровне значимости p=0,020; патоморфологическая стадия заболевания (pTNM) при уровне значимости p=0,001. Полученная регрессионная модель достоверна (хи-квадрат=13,92; p=0,001). При построении регрессионной модели с учетом контрольной группы получены схожие результаты, при этом третьим значимым фактором было наличие индукционной химиолучевой терапии (p=0,006); модель была достоверна (хи-квадрат=30,33; p=0,0001).

Таким образом, несмотря на отсутствие существенного влияния степени тяжести осложнений химиолучевой терапии на выживаемость при однофакторном анализе, этот фактор оказался более значимым, чем возраст пациентов при регрессионном анализе. Это может быть обусловлено с тем фактом, что у больных старшей возрастной группы с сопутствующей патологией вероятность развития тяжелых осложнений индукционной терапии выше, чем у молодых пациентов. Значимое влияние патоморфологической стадии заболевания на общую и безрецидивную выживаемость больных основной группы по результатам регрессионного анализа обусловлено эффектом индукционной терапии и значительным снижением стадии заболевания. Однако основным фактором, влияющим на выживаемость больных, был вид лечения.


ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Хирургический метод до настоящего времени остается основным в лечении рака грудного отдела пищевода. Однако только операция может быть единственным методом лечения лишь при начальных формах РП [19, 72, 113]. Что в нашей стране применимо сравнительно редко, в связи с низкой выявляемостью заболевания на ранних стадиях [13].

Учитывая низкую чувствительность РП к химиотерапевтическому или лучевому лечению по отдельности, большие надежды возлагались на комбинированную химиолучевую терапию, как альтернативу хирургическому методу [17, 110]. Но значительное количество исследований и комплексный анализ их результатов показал одинаковую эффективность химиолучевого и хирургического лечения по отдельности [84].

Для повышения выживаемости больных РП появилась очевидная необходимость применения мультимодального подхода, сочетающего хирургическое лечение с лучевым и химиотерапевтическим.

Различные рандомизированные исследования и мета-анализы, посвященные оценке эффективности и переносимости химиолучевого лечения в сочетании с хирургическим, показали противоречивые результаты. Но большинство исследователей отмечают достоверное увеличение выживаемости больных после комплексного лечения [67, 80, 84, 104, 144, 156]. При этом кроме улучшения отдаленных результатов выявлено увеличение числа осложнений лечения. Поэтому в настоящее время продолжается поиск оптимальной схемы химиотерапевтического и лучевого воздействия для повышения выживаемости и снижения числа побочных эффектов лечения.

Несмотря на свою эффективность, дистанционная лучевая терапия является методом длительного терапевтического воздействия. Повышение суммарной очаговой дозы облучения с целью улучшения результатов лечения влечет за собой увеличение количества осложнений предоперационной терапии. Поэтому некоторыми авторами ведется поиск вариантов сочетанного облучения [65, 109, 163].

Отдельного внимания заслуживает высокодозная внутрипросветная брахитерапия, демонстрирующая убедительные результаты в паллиативном лечении РП [31, 147, 148]. При этом использование ВПБТ в неоадъювантном лечении носит сдержанный и несистемный характер [8, 38, 125].

На основании приведенных данных становится понятно, что проведение индукционной химиолучевой терапии может способствовать увеличению количества радикальных резекций пищевода и повышению выживаемости больных РП. Исходя из этого, в нашей работе мы решили оценить возможность применения высокодозной внутрипросветной брахитерапии в предоперационной терапии с целью улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения больных раком грудного отдела пищевода.

В наше исследование было включено 83 пациента, из которых 54 получали высокодозную ВПБТ на предоперационном этапе в сочетании с химиотерапией, и 29 – дистанционную лучевую терапию в том же режиме. Для контроля эффективности лечения была создана группа из 51 пациента, получивших только хирургическое лечение. Группы были сопоставимы по полу, возрасту и морфологическому типу опухоли (р>0,1). При этом в основной исследуемой группе преобладали распространенные формы РП, чаще встречалась верхнегрудная локализация процесса и была выше средняя протяженность опухоли (р<0,05).

Особенностью проведения ВПБТ является необходимость формирования ровного канала в опухоли для установки эндостата. Для этого использовалась эндоскопическая аргоноплазменная коагуляция опухоли. Введение АПК в комплексное лечение больных РП, страдающих дисфагией, значительно не повлияло на длительность лечения. При этом среднее количество сеансов АПК в группе с применением ВПБТ и в группе с ДЛТ было сопоставимым (р>0,1).

Осложнения химиолучевого лечения были зафиксированы в 48% случаев в основной группе комплексного лечения. Преобладали побочные реакции со стороны системы кроветворения, эзофагиты и мукозиты, что соответствует данным большинства исследований. Стоит отметить развитие распада опухоли пищевода в 22,2% случаев в подгруппе с применением ДЛТ. Общее количество осложнений было значительно меньше в подгруппе с применением ВПБТ (р<0,05). Также в подгруппе с ВПБТ чаще регистрировались побочные реакции 1 и 2 степени, тогда как в подгруппе с ДЛТ – 3 и 4 степени (р<0,05).

Хирургическое лечение получили 83,1% больных группы комплексного лечения. При этом в подгруппе с ВПБТ оперированы 90,7% больных, а в подгруппе с ДЛТ только 69,0% (р<0,05). Однако столь хорошие результаты индукционной терапии с ВПБТ могут быть связаны с преобладанием в данной подгруппе больных с IIB-IIIA стадией РП, тогда как в подгруппе с ДЛТ чаще регистрировались IIIА-IIIС стадии.

Многие авторы в исследованиях отмечают корреляцию между степенью регресса опухоли и выживаемостью больных, либо зависимость медианы выживаемости от снижения стадии заболевания после индукционной терапии [25, 53, 142, 151]. Также регресс опухоли является критерием эффективности предоперационной химиолучевой терапии.

Оценка регресса опухоли проводилась нами у всех пациентов основной группы комплексного лечения, наиболее информативными оказались рентгеноконтрастные методы обследования.

При патоморфологическом исследовании полный местный регресс опухоли зафиксирован в 34,7% случаев в группе с применением ВПБТ и в 30,0% случаев в группе с применением ДЛТ. Ответ опухоли на предоперационную терапию в виде полного или частичного лечебного патоморфоза зарегистрирован в 77,5% и в 75,0% случаев соответственно. Статистически значимых различий по степени регресса опухоли пищевода в подгруппах индукционной терапии выявлено не было (р>0,1). Также хочется отметить три случая лечебного патоморфоза в метатстатических лимфатических узлах, описанных в гистологических заключениях, два из которых зарегистрированы в подгруппе с ВПБТ.

Результатом индукционной химиолучевой терапии в основной группе больных стал значительный регресс стадии заболевания (p<0,001 по критерию χ²), что повышает выживаемость больных по данным ряда исследований.

Через четыре недели после предоперационной терапии проводилось хирургическое лечение. Нами выполнялись различные типы резекций пищевода в зависимости от локализации опухоли и доступности новых технологий. Наиболее часто это были традиционные операции типа Lewis - 60,8% больных, минимальноинвазивные вмешательства по типу операции McKeown в 15,0% случаев, гибридные операции с лапароскопическим абдоминальным этапом в 13,3%. Достаточно редко проводились сложные оперативные вмешательства, такие как транстрахеальная или фариноголариногоэзофагэктомия.

Послеоперационные осложнения оценивались нами по классификации Clavien-Dindo от 2004 года. Частота послеоперационных осложнений и летальность были сопоставимы в обеих группах (p>0,1). При этом тяжелых послеоперационных осложнений было значимо больше в контрольной группе (p<0,05). У пациентов с индукционной терапией на основе ВПБТ преобладали осложнения легкой степени (p<0,05). Отсутствие значимого влияния предоперационной терапии на послеоперационные осложнения также подтверждается данными литературы по этой теме.

Отдаленные результаты удалось проследить у 90,8% больных. Выживаемость оценивалась методом Kaplan-Meier. Медиана общей выживаемости в группе комплексного лечения с применением индукционной терапии была значимо выше, чем в группе только хирургического лечения (p=0,001). Применение химиолучевой терапии на предоперационном этапе увеличило общую и безрецидивную выживаемость больных раком грудного отдела пищевода.

При анализе общей и безрецидивной выживаемости в основной группе больных выявлено, что выбор лучевого компонента предоперационной терапии не оказывает значимого влияния на отдаленные результаты, но при этом применение ДЛТ сопряжено с высокой послеоперационной летальностью по причине хирургических осложнений.

По результатам однофакторного статистического анализа значимыми факторами в основной группе были возраст старше 60 лет; глубина инвазии опухоли, определенная после операции (pT) и патоморфологическая стадия процесса. При этом в контрольной группе наиболее значимыми факторами оказались: наличие метастазов в регионарных лимфоузлах и стадия заболевания. Отсутствие существенного влияния клинической стадии заболевания (cTNM) на общую выживаемость больных основной группы было обусловлено использованием индукционной терапии в комплексном лечении.

При многофакторном регрессионном статистическом анализе данных значимыми факторами оказались осложнения химиолучевой терапии, патоморфологическая стадия заболевания и вид лечения, построенная статистическая модель была достоверна (хи-квадрат=30,33; p=0,0001). Влияние осложнений индукционной терапии на выживаемость, по видимому, связано с наличием сопутствующих заболеваний у больных старшей возрастной группы. Однако метод лечения является наиболее важным фактором, так как применение индукционной терапии увеличивает выживаемость больных РП.

Таким образом, использование высокодозной внутрипросветной брахитерапии в предоперационном лечении по эффективности сопоставимо с дистанционным облучением. При этом количество осложнений индукционной терапии и их тяжесть значительно меньше в подгруппе с применением ВПБТ, а количество больных, получивших хирургическое лечение после предоперационной терапии в данной подгруппе больше.

Результаты, полученные нами в данной работе, объективно показывают преимущества трехмодального подхода к лечению больных распространенным раком грудного отдела пищевода. Доказана эффективность индукционной терапии при РП. При сопоставимых непосредственных результатах хирургического лечения в основной и контрольной группах, выживаемость значительно выше в группе комплексного лечения.

ВЫВОДЫ



  1. Индукционная химиолучевая терапия, как этап комплексного лечения при раке грудного отдела пищевода характеризуется относительной безопасностью и удовлетворительной переносимостью.

  2. В структуре осложнений индукционной терапии преобладают побочные эффекты легкой степени, не оказывающие значительного влияния на результаты лечения, при этом частота и степень тяжести осложнений при дистанционной лучевой терапии были выше чем при внутрипросветной брахитерапии (р<0,05).

  3. Проведение предоперационной химиолучевой терапии у больных раком грудного отдела пищевода отличается высокой эффективностью и сочетается с частотой полных патоморфологических регрессов опухоли в 34,7% случаев после внутрипросветной брахитерапии и в 30% после дистанционной лучевой терапии.

  4. Применение индукционной химиолучевой терапии при комплексном лечении рака грудного отдела пищевода не увеличивает количество послеоперационных осложнений и летальность.

  5. Использование химиолучевой терапии на предоперационном этапе достоверно увеличивает (p=0,001 по критерию log-rank) безрецидивную и общую выживаемость больных РП c увеличением медианы безрецидивной выживаемости – 27 против 12 мес. (p=0.001) и общей выживаемости – 29 против 14 мес. (p=0.001) в сравнении с только хирургическим лечением.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ



  1. Больным раком грудного отдела пищевода II – III стадии целесообразно проводить предоперационную химиолучевую терапию с последующим радикальным хирургическим лечением.

  2. Индукционную химиолучевую терапию при распространенном раке пищевода предпочтительно проводить с использованием высокодозной внутрипросветной брахитерапии.

  3. При наличии рентгенологических признаков поражения лимфатических узлов средостения целесообразно проводить индукционную терапию с использованием дистанционного облучения.

  4. С целью профилактики тяжелых послеоперационных осложнений, эзофагогастроанастомоз после проведения индукционного лечения, с использованием дистанционной лучевой терапии, целесообразно формировать на шее, а трансплантат проводить загрудинно. При использовании внутрипросветной брахитерапии допустимы различные варианты расположения анастомозов.

  5. Больным старше 60 лет при наличии риска развития тяжелых осложнений химиолучевой терапии целесообразно проводить только хирургическое лечение рака пищевода.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ



  1. Аванесян А.А. Возможности применения метода аргоноплазменной коагуляции в «гибкой» эндоскопии при лечении новообразований желудочно-кишечного тракта и трахеобронхиальной системы // Авт. дис. к.м.н., СПб. – 2006 – 23 с.

  2. Блашенцева С.А., Короткевич А.Г., Селькова Е.П., и др. Эндоскопия желудочно-кишечного тракта / Под. ред. проф. С.А. Блашенцевой. – М.: ГЭОТАР – Медиа, 2009. – 520 с.

  3. Давыдов М.И., Стилиди И.С. Рак пищевода. – 3-е изд., испр. и доп. – М., Издательская группа РОНЦ, Практическая медицина, 2007. – 392 с.

  4. Жерлов Г.К., Соколов С.А., Рудая Н.С. и др. Руководство по ультразвуковой диагностике заболеваний пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. – Новосибирск: Наука, 2005. – 208 с.

  5. Загайнова Е.В., Загайнов В.Е., Гладкова Н.Д., Денисенко А.Н., Слугарев В.В., Геликонов Г.В., Каменский В.А. Оптическая когерентная томография при хирургическом лечении рака пищевода // Вестник хирургии им. И.И. Грекова – 2007 – Т.166 – №2 – с.22-26

  6. Иванов С.М. Химиолучевая терапия рака пищевода // Практическая онкология – 2008 – Т.9 – №1 – с.21-26

  7. Иншаков Л.Н., Паламарчук Г.Ф., Кузьмин-Крутецкий М.И. Клинико-эндоскопическая диагностика хронических заболеваний и рака пищевода. – СПб.: СПбМАПО, 2011. – 110 с.

  8. Канаев С.В., Тюряева Е.И., Левченко Е.В., Дворецкий С.Ю., Щербаков А.М., Аванесян А.А. Значение внутрипросветной брахитерапии в лечении рака пищевода // Вопросы онкологии – 2015 – №1 – с.34-39

  9. Канаев С.В., Щербаков А.М., Тюряева Е.И., Аванесян А.А. Консервативное лечение местнораспространенного и неоперабельного рака пищевода: возможности и перспективы // Вопросы онкологии – 2012 – Т.58 – №2 – с.199-202

  10. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. (под ред.) Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность). – М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2014. – 250 с.

  11. Каталог:

    sites -> default -> files -> files
    files -> Алкоголь и здоровье информационный материал к Единому дню здоровья «День профилактики алкоголизма»
    files -> Профилактика наркологических заболеваний
    files -> Меры оказания первой помощи
    files -> Методическая разработка для преподавателя к практическому занятию по теме: «Анатомия и физиология сердца»
    files -> Османбекова Замира Зарифовна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, доцент, кафедра клинической психологии ноу впо мпсу программа
    files -> Цель: подготовка квалифицированного врача- неонатолога, обладающего системой универсальных и профессиональных компетенций, способного и готового для самостоятельной профессиональной деятельности врача-неонатолога
    files -> Цель дисциплины: подготовка квалифицированного специалиста, способного и готового для самостоятельной профессиональной деятельности в том числе в условиях: неотложной специализированной медицинской помощи


    ©2018 Учебные документы
    Рады что Вы стали частью нашего образовательного сообщества.

- - - Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор медицинских наук

страница11/19
Дата04.04.2018
Размер1.47 Mb.
Просмотров48
Скачиваний0
ТипДиссертация

-



-



-



-




T0

-



-



-



-



T1a

-



-



-



-




T1a

1



1



-



-



T1b

-



-



-



-




T1b

1



1



-



-



T2

14



10



2



-




T2

23



3



-



-



T3

21



21



6



-




T3

14



1



2



-



T4a

1



3



4



-




T4a

1



2



-



-



T4b

-



1



-



-




T4b

-



-



1



-



pTNM

N0

N1

N2

N3


pTNM

N0

N1

N2

N3

T0

16



6



1



-




T0

-



-



-



-



T1a

1



-



-



-




T1a

-



-



-



-



T1b

3



1



1



-




T1b

-



1



-



1



T2

11



9



1



-




T2

16



3



2



1



T3

3



4



1



-




T3

8



5



3



1



T4a

4



4



1



-




T4a

5



3



-



-



T4b

1



1



-



-




T4b

2



-



-



-



Параметр

Группа

Основная (n=69)

Контрольная (n=51)

Длительность операции (минут)

368,5±12,5

395,0±14,6

Длительность п/о периода (суток)

24,0±1,6

27,9±2,6

Длительность пребывания в ОРИТ (суток)

6,2±1,3

8,2±1,1

Нерадикальная резекция

(случаев, %)



2 (2,9%)

3 (5,9%)

Осложнение

Основная группа

(хирургический этап лечения)



Контрольная группа (n=51)

ВПБТ (n=49)

ДЛТ (n=20)

Всего

(n=69)


Сердечнососудистая система:

- ТЭ ветвей ЛА

- нарушения ритма


5 (10,2%)
3 (6,1%)

2 (4,1%)


-

-



5 (7,2%)
3 (4,3%)

2 (2,9%)


6 (11,8%)
3 (5,9%)

3 (5,9%)


Дыхательная система:

- пневмония

- бронхит

- ателектаз

- ДН

- пневмоторакс



13 (26,5%)

4 (8,2%)


5 (10,2%)

2 (4,1%)


1 (2,0%)

1 (2,0%)


7 (35,0%)

4 (20,0%)

2 (10,0%)

-

-

1 (5,0%)

20 (29,0%)

8 (11,6%)

7 (10,1%)

2 (2,9%)


1 (1,5%)

2 (2,9%)


22 (43,1%)

12 (23,5%)

5 (9,8%)

2 (3,9%)


3 (5,9%)

-


Нервная система:

- ОНМК


-дисфункция

надгортанника



6 (12,2%)

1 (2,0%)


5 (10,2%)

1 (5,0%)

-

1 (5,0%)



7 (10,1%)

1 (1,5%)


6 (8,7%)

-

-



Пищеварительная система:

- панкреатит

- эрозивный гастрит


-
-

-


1 (5,0%)
1 (5,0%)

-


1 (1,5%)
1 (1,5%)

-


3 (5,9%)
2 (3,9%)

1 (2,0%)


Пищеварительная система:

- панкреатит

- эрозивный гастрит


-
-

-


1 (5,0%)
1 (5,0%)

-


1 (1,5%)
1 (1,5%)

-


3 (5,9%)
2 (3,9%)

1 (2,0%)


Система гемопоэза:

- анемия

4 (8,2%)

-

4 (5,8%)

1 (2,0%)


Гидроторакс

5 (10,2%)

2 (10,0%)

7 (10,1%)

9 (17,6%)

Хилоторакс

3 (6,1%)

-

3 (4,3%)

1 (2,0%)

Кровотечение

-

-

-

5 (9,8%)

Несостоятельность анастомоза

- ЭГА


- МБрА

1 (2,0%)
1 (2,0%)

-


5 (25,0%)
5 (25,0%)

-


6 (8,7%)
6 (8,7%)

-


5 (9,8%)
4 (7,8%)

1 (2,0%)


Эмпиема плевры

1 (2,0%)

-

-

4 (7,8%)

Перитонит

-

-

-

1 (2,0%)

Сепсис

-

-

-

2 (3,9%)

Нагноение п/о раны

-

-

-

2 (3,9%)

Эвентрация

-

-

-

2 (3,9%)

Другие

1 (2,0%)

1 (2,0%)

2 (2,9%)

1 (2,0%)

Степень осложнения

Основная группа

(хирургический этап лечения)



Контрольная группа n=51 (100%)

ВПБТ (n=49)

ДЛТ (n=20)

Всего (n=69)


Без осложнений

18 (36,7%)

7 (35,0%)

25 (36,2%)

14 (27,5%)

1

11 (22,4%)

1 (5,0%)

12 (17,4%)

6 (11,8%)

2

8 (16,3%)

2 (10,0%)

10 (14,5%)

10 (19,6%)



6 (12,2%)

5 (25,0%)

11 (15,9%)

4 (7,8%)



4 (8,2%)

1 (5,0%)

5 (7,2%)

5 (9,8%)



-

-

-

7 (13,7%)



1 (2,0%)

-

1 (1,5%)

1 (2,0%)

5

1 (2,0%)

4 (20,0%)

5 (7,3%)

4 (7,8%)

Несостоятельность анастомоза

Основная группа

(хирургический этап лечения)



Контрольная группа (n=51)

ВПБТ (n=49)

ДЛТ (n=20)

Всего

(n=69)


Пищеводно-желудочный:

- на шее


- плевральный

1 (2,0%)
1 (2,0%)

-


5 (25,0%)
2 (10,0%)

3 (15,0%)



6 (8,7%)
3 (4,3%)

3 (4,3%)


4 (7,8%)
2 (3,9%)

2 (3,9%)


Межбронхиальный

-

-

-

1 (2,0%)

Фактор

Группа

ХЛТ + Операция (n=67)

Операция (n=42)

р

(значимость)



χ²

р

(значимость)



χ²

Пол

0,256

1,291

0,665

0,187

Возраст

(больше 60 лет)



0,014

6,020

0,662

0,192

Локализация

Опухоли


0,500

1,388

0,018

8,030

Глубина инвазии опухоли (cT)

0,375

1,963

0,278

3,648

Глубина инвазии опухоли (pT)

0,028

10,882

0,120

5,833

Поражение лимфоузлов (cN)

0,382

1,927

0,001

13,721

Поражение лимфоузлов (pN)

0,100

4,597

0,000

17,866

Стадия

(до лечения)



0,143

8,259

0,053

10,921

Стадия

(после лечения)



0,001

18,416

0,001

14,863

Протяженность опухоли (>60 мм)

0,829

0,046

0,133

2,253

Гистологический тип опухоли

0,651

0,204

0,386

0,751

Осложнения химиолучевой терапии

0,105

2,621

-

-

Тип операции

0,807

0,60

0,422

0,645

Послеоперационные осложнения

0,564

0,333

0,769

0,087

Лечебный патоморфоз опухоли

0,063

7,314

-

-

Фактор

Подгруппа

Индукционная терапия с ВПБТ (n=49)

Индукционная терапия с ДЛТ (n=18)

р

(значимость)



χ²

р

(значимость)



χ²

Возраст

(больше 60 лет)



0,001

10,499

0,477

0,506

Стадия

(pTNM)


0,000

20,101

0,611

1,817

Осложнения химиолучевой терапии

0,573

0,317

0,236

1,403

Лечебный патоморфоз опухоли

0,025

9,374

0,629

1,736
?


--albert-boghossian-2.html

--allah-u-teala-yle.html

--amoksicillinklavulanat-.html

--appeasement---neg-for.html

--artlarda-sonradan.html